Claymore transcurre en un mundo ficticio cohabitado por la especie humana y por una especie de demonios conocida como Yōma (妖魔), los cuales son depredadores naturales de los seres humanos (en el manga también son conocidos como Espectros). Una capacidad innata de los Yōma es la de cobrar forma humana, lo que les permite vivir ocultos entre los humanos. Los únicos seres capaces de identificar a estas criaturas y eliminarlas son las guerreras conocidas entre los humanos como Claymores, que son seres creados por una organización secreta a partir de humanas. El nombre que reciben estas guerreras se debe a la gran espada que portan, conocida como claymore. Aunque su apariencia es muy similar a la humana, poseen algunas particularidades. El rasgo físico más sobresaliente son sus ojos plateados, que les ha valido también la denominación de «brujas de ojos plateados». Sin embargo, la razón fundamental por la que pueden combatir a los Yōma es la capacidad de percibir su presencia espiritual (Yōki 妖気?), independientemente de la forma que aparentan frente al ojo humano.

La trama sigue los pasos de Claire, una de las Claymores, quien cuando era pequeña y tras haber quedado huérfana por culpa de un Yoma, es adoptada por Teresa, la Claymore más fuerte de toda la historia. Sin embargo, Teresa desafía a la organización al matar a una banda de ladrones que atacan un pueblo y amenazan la vida de Claire (la regla más sagrada de la organización es que las claymores no pueden matar seres humanos sea cual sea el caso, sin excusa alguna), y más tarde es asesinada por otra claymore de nombre Priscilla, que en ese entonces era la número dos de la organización; entonces, Claire decide ofrecerse voluntariamente para transformarse en guerrera, recibiendo la carne y sangre de la propia Teresa. El objetivo de Claire es acabar con Priscilla, llevando al extremo sus habilidades y mostrando el poder de un corazón alimentado por la sed de venganza.